2月3日，《中國科學(xué)報》獲悉，為共同抗擊疫情，“上海光源”特別開通的“新型冠狀病毒研究專項課題”綠色通道，于2月2日在關(guān)機(jī)維護(hù)期臨時開機(jī)，助力科學(xué)家深入了解新型冠狀病毒（以下簡稱新冠病毒）的微觀結(jié)構(gòu)、打開新冠病毒感染人體的“黑匣子”。

　　上海光源是目前世界上性能最好的第三代中能同步輻射光源之一，它像一臺超級顯微鏡，幫助生物學(xué)家破解一個個“蛋白質(zhì)之謎”。

　　疫情當(dāng)前，解析病毒關(guān)鍵蛋白的結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。受訪專家告訴《中國科學(xué)報》，開發(fā)阻斷病毒入侵的藥物、找到新冠病毒可能的中間宿主、指導(dǎo)新冠病毒疫苗的研發(fā)等等與防控疫情相關(guān)的重大發(fā)現(xiàn)，都與這項工作密不可分。

　　　結(jié)構(gòu)解析關(guān)注三環(huán)節(jié) 

　　中國科學(xué)院微生物研究所研究員齊建勛、施一分別是中科院病原微生物與免疫學(xué)重點實驗室病原微生物結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究組和病原感染調(diào)控與免疫識別研究組組長。他們目前正利用上海光源開展新冠病毒蛋白結(jié)構(gòu)解析工作。

　　為了盡快取得成果，在連線中施一說，從1月初第一株新冠病毒基因組序列發(fā)布，他們就開始了這項工作，“春節(jié)也沒有休息”。

　　利用上海同步輻射光源，如何解析蛋白結(jié)構(gòu)？

　　“首先需要目標(biāo)蛋白形成蛋白晶體，蛋白晶體在同步輻射X光照射下發(fā)生衍射。獲得衍射數(shù)據(jù)以后，我們再用專門的軟件去解析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。” 齊建勛說，如果數(shù)據(jù)質(zhì)量好的話，就可以得到它的三維結(jié)構(gòu)。

　　新冠病毒的基因組大概有3萬個堿基。對于要解析的新冠病毒蛋白結(jié)構(gòu)，施一告訴《中國科學(xué)報》，病毒感染宿主細(xì)胞一般分為三個環(huán)節(jié)：入侵、病毒基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、組裝，“我們團(tuán)隊主要針對病毒感染這三個環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵蛋白，進(jìn)行解析”。

　　　致力讓新冠病毒“現(xiàn)原形” 

　　與SARS病毒相似，新冠病毒表面的“花冠”（由刺突蛋白形成）是病毒入侵的關(guān)鍵。齊建勛介紹說，在病毒入侵環(huán)節(jié)，刺突蛋白（又名S蛋白）會結(jié)合宿主表面的受體分子，介導(dǎo)病毒的入侵。“現(xiàn)在我們要了解S蛋白是如何與受體分子結(jié)合的，進(jìn)而了解病毒的入侵機(jī)制，基于此去指導(dǎo)開發(fā)一些阻斷病毒入侵的抗體或抑制劑并研制疫苗。”

　　此外，弄清楚S蛋白能與哪些動物來源的受體分子結(jié)合，就能說明這些動物也有可能會被新冠病毒所感染，它們就是潛在的中間宿主。“我們可以進(jìn)一步在這些動物身上檢測是否攜帶新冠病毒，然后再進(jìn)一步確認(rèn)。”施一說。

　　病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，是一個由多個蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體介導(dǎo)的過程，涉及病毒與宿主的相互作用。施一告訴《中國科學(xué)報》，由于新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體蛋白亞基的氨基酸序列與SARS病毒相似性比較高，可進(jìn)一步研究針對冠狀病毒的廣譜性靶向藥物。

　　“比如我們可以針對病毒聚合酶，基于其結(jié)構(gòu)做一些藥物的虛擬篩選，幫助找到有潛力抑制轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程的化合物分子，通過進(jìn)一步評價來找到一些可用的老藥或開展新藥研發(fā)。”施一說，他們通過虛擬篩選，已經(jīng)篩出一些有潛力的化合物分子，目前正在進(jìn)行活性評價。

　　不久前，中科院院士蔣華良和饒子和領(lǐng)銜的中科院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊，找到30種可能對新冠病毒有治療作用的藥物，就是基于這個方法。不同的是，該團(tuán)隊靶向的是病毒蛋白水解酶。

　　施一還向記者解釋道，盡管新冠病毒與SARS病毒有比較高的相似性，但二者在氨基酸層面的差別使得二者在傳播特性和致病病理上有所不同，比如新冠病毒潛伏期更長、致死率更低。它們還希望通過結(jié)構(gòu)解析比較一下新冠病毒在入侵和復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的特性上與SARS病毒的差異，更加清晰地了解其致病機(jī)制。

　　就病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的組裝環(huán)節(jié)，齊建勛告訴《中國科學(xué)報》：“病毒在組裝之前，其基因組會被一種稱之為N蛋白的蛋白包裹、保護(hù)起來。我們現(xiàn)在也在研究N蛋白的結(jié)構(gòu)，看它是如何幫助病毒組裝的。”

　　“只要了解了N蛋白的工作機(jī)制，將來就能夠針對其結(jié)構(gòu)去開發(fā)一些抗病毒的藥物。”施一進(jìn)一步解釋道。此外，他介紹，當(dāng)人被感染的時候，體內(nèi)或血液中也會產(chǎn)生抗N蛋白的抗體，該團(tuán)隊正基于此做一些檢測試劑的研發(fā)。

　　　抓住時機(jī)“盡可能往前趕” 

　　兩位受訪專家告訴記者，用于觀察和開展研究的關(guān)鍵蛋白晶體已經(jīng)逐步成形和在落實之中，隨著上海光源的開機(jī)，該系列工作將陸續(xù)產(chǎn)生結(jié)果。

　　記者了解到，此次上海光源提前開機(jī)，安排了3天的機(jī)時。3天時間夠不夠用？齊建勛回答記者說，科學(xué)實驗有自身的內(nèi)在規(guī)律，需要摸索。“這次實驗?zāi)芊袷占胶玫臄?shù)據(jù)，取決于晶體的質(zhì)量，其實上機(jī)衍射收集數(shù)據(jù)很快，我們也希望一次到位。”

　　上海光源作為一個大的系統(tǒng)工程，要提前開機(jī)并不容易。施一告訴記者，同步輻射光源的運(yùn)行有自身的周期性，全球北半球的同步輻射光源每年冬季和夏季都有兩次關(guān)機(jī)，進(jìn)行系統(tǒng)維護(hù)，以保證開機(jī)時能輸出穩(wěn)定、單色性好以及高亮度的X射線。而臨時開機(jī)要產(chǎn)生高質(zhì)量的X射線，更需要加速器、存儲環(huán)和實驗線站的協(xié)同調(diào)試。

　　“現(xiàn)在正好是關(guān)機(jī)維護(hù)的時期，重新開啟需要硬件調(diào)試及人員的協(xié)調(diào)。”施一說，“也正是為了應(yīng)對新冠病毒，上海同步輻射光源才在關(guān)機(jī)維護(hù)時期提前開機(jī)。”

　　此外，施一表示，蛋白晶體的準(zhǔn)備也有自身周期性，中間涉及到基因合成、蛋白質(zhì)表達(dá)等環(huán)節(jié)，“我們春節(jié)也沒有休息，無論怎么樣，要盡可能往前趕”。