4D納米彈性體光刻策略制備各類軟體微米機(jī)器人的示意圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖

彈簧作為能量轉(zhuǎn)換器件，是小至鐘表、扭秤，大至汽車懸掛系統(tǒng)、原子力顯微鏡等裝置的關(guān)鍵部件。而在自然界中，細(xì)菌、精子等一些細(xì)胞和微生物也使用它們的納米級(jí)彈性菌絲進(jìn)行傳感、驅(qū)動(dòng)和捕食，其力感知靈敏度甚至達(dá)到納牛（10^-9牛）乃至皮牛（10^-12牛）級(jí)別。

這些微生物和細(xì)胞的生物力學(xué)特性令人著迷。把彈簧結(jié)構(gòu)應(yīng)用到微觀世界中，開發(fā)出具備彈性結(jié)構(gòu)的微納器件，成為科學(xué)家長久以來的一大構(gòu)想。

近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所（以下簡稱深圳先進(jìn)院醫(yī)工所）副研究員徐海峰團(tuán)隊(duì)通過自主開發(fā)的超彈磁性光刻膠，構(gòu)建了彈性體4D納米光刻技術(shù)，制備出迄今最靈敏的人造彈簧系統(tǒng)——皮牛彈簧，探測(cè)靈敏度達(dá)到500飛牛（10^-15牛），實(shí)現(xiàn)了皮牛力下微米級(jí)的形變。

基于此，該團(tuán)隊(duì)還開發(fā)出一系列具有超靈敏度的軟體微米機(jī)器人，實(shí)現(xiàn)了高精度細(xì)胞操縱，有望為顯微外科手術(shù)和靶向藥物輸送等精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域提供新方法。該研究成果近日發(fā)表于《自然-納米技術(shù)》。

超靈敏人造彈簧實(shí)現(xiàn)定制化加工

在微觀世界中，一些細(xì)胞和微生物使用生物彈簧來執(zhí)行力感知、捕食、驅(qū)動(dòng)等動(dòng)作。如果能借鑒這種生物力學(xué)特性，研發(fā)出超靈敏的仿生彈性器件，將有助于進(jìn)行更為精準(zhǔn)的細(xì)胞力學(xué)表征，甚至實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的自由操縱，并有望應(yīng)用在精準(zhǔn)醫(yī)療、藥物遞送等領(lǐng)域。

“細(xì)胞力是細(xì)胞在執(zhí)行正常生理功能時(shí)所產(chǎn)生的作用力，包括細(xì)胞的黏附力、遷移力、收縮力、伸展力等，在細(xì)胞生長、發(fā)育、分化、運(yùn)動(dòng)、損傷修復(fù)等過程中發(fā)揮重要作用。”徐海峰介紹說，感知和探測(cè)細(xì)胞力是超靈敏仿生彈性器件實(shí)現(xiàn)相關(guān)功能的重要一環(huán)。器件能探測(cè)越低的細(xì)胞力，則說明其靈敏度越高。

然而，傳統(tǒng)用于測(cè)算和感知細(xì)胞力學(xué)表征的原子力顯微鏡表征方法、流體力學(xué)計(jì)算方法等都極易受到干擾，且數(shù)據(jù)差異很大，無法實(shí)現(xiàn)細(xì)胞力學(xué)的精準(zhǔn)表征。

此外，納米級(jí)器件的小變形可觀測(cè)性較差，易造成較大的數(shù)據(jù)誤差。而受限于細(xì)胞相容性彈性材料的高精度3D加工等難題，研發(fā)出能應(yīng)用于細(xì)胞力學(xué)研究的大變形微米彈性器件仍面臨極大挑戰(zhàn)。

對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)想出一種微米級(jí)別的彈性機(jī)器人用以探測(cè)更低的細(xì)胞力，并運(yùn)用首次構(gòu)建的彈性模量維度4D納米彈性體光刻策略，制備了迄今最靈敏的人造彈簧系統(tǒng)。

“該系統(tǒng)具有納米級(jí)的特征尺寸，其力感知的靈敏度可以達(dá)到500飛牛，相當(dāng)于單個(gè)細(xì)胞重力的一千分之一，并且其形變精度超過1 微米每皮牛。”徐海峰說。

這一新型皮牛彈簧支持高度自由的4D光刻加工，可以被定制化加工成任意形狀，同時(shí)完美兼容磁性光刻材料，可用于制備各類軟體微米機(jī)器人和柔性微米器件。

“這項(xiàng)工作開辟了探索生理、病理?xiàng)l件下分子、細(xì)胞和組織的力化生耦合動(dòng)力學(xué)原理的新途徑。”中國力學(xué)學(xué)會(huì)副理事長、清華大學(xué)生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所教授馮西橋評(píng)價(jià)說。

系列軟體機(jī)器人助力精準(zhǔn)醫(yī)療

在此前的研究中，徐海峰團(tuán)隊(duì)分別開發(fā)了基于彈簧觸發(fā)的抗癌精子機(jī)器人以及抗血栓的精子火車機(jī)器人，相關(guān)研究成果發(fā)表于《美國化學(xué)會(huì)-納米》《德國應(yīng)用化學(xué)》等期刊。然而，這些微米機(jī)器人的細(xì)胞力感知精度較差，且無法實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的自由操縱。

2017年，徐海峰開始探索超靈敏仿生彈性機(jī)器人，并于2020年加入深圳先進(jìn)院醫(yī)工所，開展磁驅(qū)微米機(jī)器人的研究。

“有三四年的時(shí)間，我們最大的困難便是如何實(shí)現(xiàn)彈性體光刻后機(jī)器人穩(wěn)定成型。對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)不斷積累研究經(jīng)驗(yàn)，通過改進(jìn)光刻膠組成和激光寫入方式，解決了納米級(jí)皮牛彈簧的穩(wěn)定成型問題。”徐海峰回憶說。

利用彈性模量維度的4D納米彈性體光刻策略，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一系列細(xì)胞應(yīng)用的軟體微米機(jī)器人，如用于測(cè)量精子驅(qū)動(dòng)力的微米測(cè)力計(jì)、用于細(xì)胞操縱的微米夾持器等。

其中，微米測(cè)力計(jì)實(shí)現(xiàn)了對(duì)皮牛級(jí)細(xì)胞力產(chǎn)生微米級(jí)響應(yīng)，在1皮牛作用力下可產(chǎn)生約1微米的形變。極高的靈敏度使之可以在精子等細(xì)胞作用下產(chǎn)生較大變形，用于測(cè)量包括精子機(jī)器人在內(nèi)的物理、化學(xué)和生物復(fù)合等各類微米機(jī)器人的泳動(dòng)力。

微米夾持器則可以被磁場(chǎng)獨(dú)立控制。該器件通過編程磁場(chǎng)模式，可以實(shí)現(xiàn)微米機(jī)器人翻滾、旋轉(zhuǎn)、夾持、釋放等多自由度運(yùn)動(dòng)的解耦控制，對(duì)特定目標(biāo)物如活體細(xì)胞進(jìn)行夾持和轉(zhuǎn)運(yùn)。該過程不影響諸如光、熱、離子或pH值等任何細(xì)胞外部環(huán)境變化，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞的無影響操縱。

此外，在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)還研發(fā)出仿生軟體微米機(jī)器人。該機(jī)器人具有集成的彈簧組，通過彈簧對(duì)磁場(chǎng)能量的儲(chǔ)存和編程釋放，實(shí)現(xiàn)了僅由磁場(chǎng)控制的20微米尺寸的微企鵝和微海龜?shù)能涹w驅(qū)動(dòng)。

據(jù)了解，基于一系列超靈敏軟體微米機(jī)器人的成功探索，徐海峰團(tuán)隊(duì)目前正在開展新型精準(zhǔn)醫(yī)療設(shè)備的研發(fā)，并計(jì)劃將其逐步應(yīng)用于細(xì)胞生物學(xué)及臨床研究，如超精度細(xì)胞力學(xué)自動(dòng)化表征平臺(tái)和無干擾細(xì)胞操縱平臺(tái)等。

“基于該研究，未來新型微創(chuàng)甚至無創(chuàng)軟體微米機(jī)器人儀器將進(jìn)一步為細(xì)胞力學(xué)研究、體內(nèi)受精以及小腔道內(nèi)血栓清除和神經(jīng)干預(yù)等醫(yī)療任務(wù)提供有效助力。”徐海峰表示。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-023-01567-0

（原載于《中國科學(xué)報(bào)》?2024-01-08?第1版?要聞）