項目組科研人員與同行專家交流合影。研究團隊供圖

　　中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱深圳先進院）實驗室里，一臺高精尖儀器一排排控制燈交替閃爍。一萬多個探頭發出超聲波形成的操控聲場，如同“上帝之手”穿過實驗動物的顱骨，直抵大腦深處，精準“觸碰”一些神經元，產生僅僅幾微米的細微形變，被磁共振儀敏銳捕捉到。

　　“亮了！亮了！”深圳先進院研究員鄭海榮看到，磁共振圖像上黑漆漆的實驗動物大腦中間出現白色的小亮點，猶如在腦科學的未知宇宙中點亮一顆新的星球。

　　2019年初，鄭海榮團隊迎來里程碑式的一天，這也是他們在國家自然科學基金國家重大科研儀器研制項目支持下開發“基于超聲輻射力的深部腦刺激與神經調控儀器”的第4年。

　　如今項目順利結題，這臺原創的高端科研儀器已進入產業化階段。“科研需要一股不服輸的韌勁！”回首研發歷程，鄭海榮向《中國科學報》表示，“6年來，一步步攻克科學難題、一個個突破工程難關，離不開整個團隊攀登科學高峰的堅定信念和持久韌勁。”

　　解腦科學“剛需”之急 

　　近年來，帕金森病、阿爾茨海默氏癥、抑郁癥、癲癇等腦疾病得到越來越多的關注，患者數量劇增，腦疾病帶來的經濟負擔和社會負擔越發嚴重，已成為我國人口老齡化面臨的重要社會問題之一。

　　然而，從科學上看，腦疾病發病機制仍不清晰，其診治仍然是重大醫學難題。“國際上腦科學研究者已經認識到，帕金森病、抑郁癥等疾病多與深部腦區核團病變有關，對核團及其所在環路的神經調控是疾病治療和科學研究的基本途徑之一。”鄭海榮表示。

　　多年來，科學家將電、磁、光等技術與神經科學相結合，產生了腦深部電刺激、磁刺激、光遺傳學等神經刺激與調控技術。但是，由于各自物理屬性的不同，如何實現無創、精準對大腦深部進行有效調控仍面臨嚴峻挑戰。因此，腦科學面臨的“剛需”是開發出一種適用于靈長類動物和人類、可無創到達大腦深部的刺激與調控工具。

　　2013年前后，從事物理醫學成像研究的鄭海榮開始思考，有沒有可能利用超聲波來操控神經元活動。

　　這個想法并不是天方夜譚。據了解，超聲是一種機械波，醫學上利用超聲波在人體組織中的波散射來成像，就是大家熟悉的B超。早在幾十年前，科學家曾觀察到，超聲波能夠通過“聲輻射力”讓聲場中的微小顆粒產生移動。不過，從來沒有人嘗試過專門設計一臺這樣的儀器，用超聲波輻射力實現對大腦中神經元的“隔空探物”。

　　基于此前對超聲輻射力的研究，鄭海榮團隊下決心對“基于超聲輻射力的深部腦刺激與神經調控儀器”進行自主研發，經多輪嚴格論證，2015年獲得國家自然科學基金國家重大科研儀器研制項目支持。

　　啃原創儀器“硬骨頭” 

　　“雖然我們之前做過體量小一些的成像儀器，但這個項目從科學驗證到工程實踐面臨的挑戰非常大，剛開始心里也不太有底。”鄭海榮坦承。一開始，他們就做好了啃“硬骨頭”的打算。

　　這臺儀器共有4個關鍵部件，包括超聲面陣輻射力產生與發射部件、超聲電子指向與時間反演控制部件、磁共振導航超聲刺激定位部件和多模態刺激反應監測部件。其中，超聲面陣輻射力產生與發射部件中包含16384個陣元的面陣列超聲輻射力發生器。

　　“我們做的是原創儀器，不僅儀器國際上沒有，連其器件和部件在國際市場上也買不到現成的，只能利用基礎材料、元器件和芯片，在深圳自主設計、自主加工、自主調試和驗證。”鄭海榮介紹。

　　更大的困難還在科學和工程上。他們遇到的第一道難題便是如何讓超聲波安全“穿過”顱骨。在體外實驗階段，研究人員已經實現了用面陣列超聲換能器發射的聲輻射力“點亮”神經元。為模擬動物體內環境，儀器部件被置于水中，如果跨過顱骨能“擊出”水花則代表超聲輻射力發揮作用。

　　“外邊（超聲）打得挺激烈，（顱骨）里邊卻沒絲毫動靜、一點水花都沒有，超聲波幾乎完全被顱骨散射和吸收了。”在前期屢敗屢戰的實驗中，大家互相鼓勵堅持下去。鄭海榮說：“就像在挖一條隧道，沒挖通之前總是黑暗籠罩，誰也不知道已經挖了多少，但只要確定大概的方向，堅持下去，終究會看到光明。”

　　為打通這條“隧道”，他們回到科學理論中，引入非均勻多層介質中的“時間反演”理論，對每一個聲信號通道的時空傳播特征進行模擬、計算、調控與調試，實現各通道間納秒級高精度控制，最終成功讓上萬個超聲通道協同工作，“齊心協力”安全地穿過顱骨，精準聚焦在預定靶點，而且不引起腦組織損傷。一個通俗的解釋是，就像北京2022年冬奧會開幕式《雪花》節目中，從節目結束時每位小演員的站位開始，通過“倒放”的方式確認每位小演員的出發時間、地點和行走路徑。

　　第二道難題是如何用核磁共振成像靈敏地檢測到超聲輻射力給神經元帶來的4~5微米的精細變化。這事關刺激的精準，但超聲本身“看不到”顱內自己的軌跡。為此，在項目支持下，他們堅持不懈開展攻關，發揮磁/聲兼容的優勢，創造性地研制了“快速磁共振射頻激發與梯度編碼成像技術、磁共振聲輻射力成像技術”，用于監測超聲輻射力刺激引起的微形變，有效地提高磁共振成像的時空分辨率和靈敏度，實現磁共振對于聲波軌跡和靶點的敏感捕捉和可視化。

　　2019年初，項目進行到第4年，研究團隊終于解決這個問題，在“隧道”中迎來一束光明。

　　　合作才能融通 

　　高端科研儀器的研制不僅需要開創前沿科學理論，也要挑戰諸多工程技術極限，只有團隊相互協作、密切配合，才能實現共同的目標。

　　該項目匯集了來自多家科研機構、不同學科背景的多個團隊，70多位研究人員在統一的目標下開展分工合作。據鄭海榮介紹，由他帶領的深圳先進院團隊主要承擔超聲輻射力高密度面陣輻射力發生器、萬通道電子控制系統及實時磁共振刺激定位成像部件等儀器主體部分研制。強梯度聲場設計工作主要由中國科學院聲學研究所團隊承擔，刺激效果對標與標定工作由清華大學團隊承擔，神經生物學基礎機制工作由浙江大學等團隊承擔，刺激的應用效果工作由首都醫科大學、蘇州大學團隊承擔。

　　幾年實踐下來，多學科交叉團隊形成了一套行之有效的工作機制和組織模式。“我們整個大儀器團隊劃分為12個小組，每周召開一次小組會，每月召開一次大組會，會議紀要有厚厚的幾大本。”鄭海榮介紹。

　　研究成員表示，這樣的機制形成了不同學科背景研究人員之間相互交流和學習、圍繞同一目標共同攻關的良好氛圍，為高效解決問題奠定了基礎。

　　如今，這臺由中國科學家獨創的高端儀器已經成為腦科學研究領域的“搶手貨”。團隊核心成員之一、深圳先進院研究員牛麗麗告訴《中國科學報》，目前已經有超過40家國內外科研機構使用了超聲刺激儀器，主要應用在有癲癇、帕金森病、抑郁癥、成癮等疾病的小動物和非人靈長類大動物實驗中，其有效性和安全性得到了驗證。

　　面向未來，讓更多科學家用上這種儀器、助力人類腦疾病診療，是團隊成員共同的期待。

　　《中國科學報》：當前，科研范式正在發生深刻變革，高端科研儀器的研發在這場變革中將發揮什么作用？

　　鄭海榮：高端科研儀器的研發對推動科研范式變革至關重要。首先，科研范式變革往往依賴工具的發展，而科研儀器就是科學探索所使用的工具。新工具的使用能夠讓科學家有機會獲得更多從前“未知”的新知識和新線索，看見以前看不到的現象、拿到以前拿不到的數據，從中總結新的科學規律，解答從前不能回答的問題。

　　其次，高端科研儀器研發活動本身一定程度上也可被視為一種交叉學科的新范式，越來越具有大科學、大工程和大數據的融合特征。傳統的科學研究活動大都集中在某一學科內部，即使提倡交叉學科也多是在機械組合中嘗試。而在高端生命科研儀器裝置的研發及應用中則大大不同：在開發中往往涉及到工程科學、信息科學、物理化學和生物醫學等多學科交叉匯聚，開發革命性新方法新工具；在應用中又涉及到數據與智能科學、基因與影像組學等。“基于超聲輻射力的深部腦刺激與神經調控儀器”的研發應用不僅有益于神經科學，在生物物理、聲學、信息和工程等領域也有突破。

　　《中國科學報》：對于這臺儀器的未來應用與推廣，團隊有什么計劃、期待？

　　鄭海榮：目前，我們已經與醫療設備公司合作推動這臺儀器的產業化。一方面，我們希望神經科學家除了用光、電、磁技術之外，也可以用上這種新型超聲輻射力調控的儀器，在猴腦上開展實驗，實現無創、精準地刺激與調控腦內的目標神經元。

　　另一方面，我們也在積極地推動這臺儀器在腦疾病臨床診療上的應用，目前已經和首都醫科大學宣武醫院等幾家醫院啟動了臨床合作。不過，作為一種用于治療的儀器，還面臨著病種差異化和安全方面的研究，包括針對不同病種的個性化調控參數，安全性、可行性和有效性也需要與臨床專家深度合作，逐步建立相應的技術標準和臨床使用的科學規范。