近日，中國科學(xué)院院士、中科院上海硅酸鹽研究所研究員施劍林課題組結(jié)合“介孔氧化硅納米顆粒的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用”“納米催化醫(yī)學(xué)”兩方面的研究特色，提出了利用金屬-配體相互作用增強(qiáng)納米催化腫瘤治療的新策略。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出多種金屬元素?fù)诫s的空心介孔氧化硅納米顆粒并用其負(fù)載有機(jī)分子藥物，通過在腫瘤區(qū)域誘發(fā)配位和催化反應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)腫瘤的納米催化治療。由于金屬元素在介孔氧化硅骨架中對腫瘤的酸性環(huán)境較為敏感且易被氫離子替換出來，納米顆粒便易在腫瘤區(qū)域降解，釋放出金屬離子和有機(jī)藥物分子。這兩者能夠較快地發(fā)生配位反應(yīng)，生成具有獨(dú)特配位場的金屬螯合物。由于金屬-配體之間的協(xié)同作用，金屬中心被有機(jī)配體“激活”并將氧氣一步步催化轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匝跤绕涫橇u基自由基(·OH)，殺死癌細(xì)胞，抑制腫瘤生長。

　　1、負(fù)載抗壞血酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療

　　水果中富含抗壞血酸（維生素C）。抗壞血酸和抗壞血酸鹽的氧化還原特性較為奇特。一方面，它們被認(rèn)為是一種優(yōu)良的抗氧化劑，可清除生物體內(nèi)具有強(qiáng)氧化性的自由基；另一方面，臨床研究證實(shí)抗壞血酸具有輔助性的抗腫瘤效果，抗壞血酸和抗壞血酸鹽的促氧化性能被發(fā)現(xiàn)并受到關(guān)注。在過渡金屬催化劑如Fe³⁺的存在下，抗壞血酸和抗壞血酸鹽可以將氧氣還原成活性氧如過氧化氫（H₂O_2），而H₂O₂在Fe³⁺存在的情況下又可產(chǎn)生羥基自由基(·OH)，顯示出促氧化性能。基于此，研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建鐵摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒（Fe-HMSNs），將抗壞血酸鹽負(fù)載在空腔中，來實(shí)現(xiàn)對腫瘤的催化治療（圖1）。這種納米載體具有較高的藥物負(fù)載量，而其-Si-O-Fe-雜化骨架可以對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行響應(yīng)，降解并釋放出Fe³⁺和抗壞血酸鹽，最終產(chǎn)生活性氧對腫瘤造成氧化損傷。相關(guān)研究成果以Ascorbate Tumor Chemotherapy by An Iron-Engineered Nanomedicine-Catalyzed Tumor-Specific Pro-Oxidation為題，選為封面文章，發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。

　　2、負(fù)載多巴胺的錳摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療

　　多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能。人的感知、注意力、運(yùn)動(dòng)以及一系列復(fù)雜的情感均和腦內(nèi)多巴胺的分泌有關(guān)。多巴胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙涉及帕金森病、Tourette綜合癥等。錳中毒是造成神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能障礙的主要原因，由于錳離子（Mn²⁺）可以被多巴胺螯合，催化多巴胺的雙電子氧化，并伴隨兩個(gè)連續(xù)的單電子氧還原反應(yīng)（ORRs），生成過氧化氫（H₂O₂）和多巴胺醌，二者均可提高大腦氧化應(yīng)激水平，對黑質(zhì)正常神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性。基于此催化反應(yīng)過程，研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建錳摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒（Mn-HMSNs），將多巴胺負(fù)載在空腔中，來實(shí)現(xiàn)對腫瘤的催化治療（圖2）。由于納米顆粒獨(dú)特的尺寸效應(yīng)，這種復(fù)合納米藥物不能穿越血腦屏障影響神經(jīng)活動(dòng)，卻可通過EPR效應(yīng)優(yōu)先在腫瘤區(qū)域富集，最終降解釋放錳離子和多巴胺，通過配位反應(yīng)和催化反應(yīng)產(chǎn)生過氧化氫和多巴胺醌，前者可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為羥基自由基，后者可以中和細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽，實(shí)現(xiàn)氧化物和還原物的雙調(diào)節(jié)，增強(qiáng)對癌細(xì)胞的殺傷。相關(guān)研究成果以Nanomedicine-Leveraged Intratumoral Coordination and Redox Reactions of Dopamine for Tumor-Specific Chemotherapy為題，發(fā)表在CCS Chemistry上。

　　3、負(fù)載沒食子酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療

　　中世紀(jì)到近現(xiàn)代，鐵膽墨水（Iron Gall ink）在歐洲被用于書寫文件和音樂手稿，承載著西方文化和藝術(shù)的發(fā)展。鐵離子和沒食子酸（GA）的反應(yīng)是制備鐵膽墨水的關(guān)鍵反應(yīng)，生成六配位的GA-Fe納米絡(luò)合物。由于沒食子酸鹽的酚羥基和羧基均為給電子基團(tuán)，因而在這種GA-Fe絡(luò)合物中形成獨(dú)特的還原性的配位場，使Fe中心具有部分二價(jià)鐵的性質(zhì)，可以誘發(fā)促氧化反應(yīng)將O₂一步步還原為H₂O₂，最終在酸性環(huán)境中可以通過類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化性的·OH，氧化紙張中的纖維素。因此，使用鐵膽墨水書寫的文物在保護(hù)過程中易沿著墨水的痕跡發(fā)生腐蝕，這是文物保護(hù)的難題。雨果的全部作品和達(dá)·芬奇的大部分作品的腐蝕和鐵膽墨水這種獨(dú)特的促氧化作用有重要聯(lián)系。受此現(xiàn)象的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建鐵摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒（Fe-HMSNs），將沒食子酸鹽負(fù)載在空腔中，來實(shí)現(xiàn)對腫瘤的催化治療（圖3）。這種復(fù)合納米體系在腫瘤酸性環(huán)境中降解釋放出Fe³⁺和沒食子酸鹽，原位合成GA-Fe納米顆粒。在這種納米絡(luò)合物中，由于金屬-配體之間的協(xié)同作用所形成的獨(dú)特的配位場，電子在整個(gè)體系處于離域狀態(tài)，可以誘發(fā)O₂的兩步連續(xù)的單電子還原反應(yīng)產(chǎn)生過氧化氫，而二電子氧化后的GA-Fe納米顆粒可以進(jìn)一步把過氧化氫轉(zhuǎn)變成羥基自由基，從而殺死癌細(xì)胞。相關(guān)研究成果以Intratumoral Synthesis of Nano-Metalchelate for Tumor Catalytic Therapy by Ligand Field-Enhanced Coordination為題，發(fā)表在Nature Communications上。

　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、上海市政府科技項(xiàng)目的支持。

　　論文鏈接：1、2、3 

圖1.負(fù)載抗壞血酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療的原理示意圖

圖2.負(fù)載多巴胺的錳摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療的原理示意圖

圖3.負(fù)載沒食子酸鹽的鐵摻雜的介孔氧化硅納米顆粒用于腫瘤催化治療的原理示意圖